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肿瘤综合治疗新进展

中国工程院于金明院士
中国工程院于金明院士

   詹启敏:各位来宾,下面我们有请山东省肿瘤医院于金明院士演讲,于金明院士是山东省肿瘤医院院长,他今天的演讲题目是肿瘤综合治疗新进展,我们掌声有请!


  于金明:非常感谢四位老师的主持,感谢吴院士的邀请。我今天给大家汇报的题目是关于肿瘤治疗的进展与挑战,刚才特别受到我们两位前辈的启发,所以我今天可能要讲一些挑战可能更多一点,因为时间关系,我尽量快一点。我要从以下三个方面作汇报,首先是肿瘤治疗的现状。这是我们卫生部的一个官方统计,肿瘤现在是以每年3-5%的比率上升的,每分钟卫生部的统计有六个人被诊断为癌症,很可喜的是美国近年来连续报道肿瘤的发病率和死亡率连续呈现负增长,这个时间结点是从90年代开始,我们国家要到负增长恐怕,我分析还要十年以上的时间,因为现在是上升趋势,然后平衡期才能下降。就目前的污染程度,我想空气污染是非常容易和简单能做到治理的,水的污染和土壤的污染恐怕是非常困难的。这里面65%的患者需要放疗,它的出处是出于美国《癌症》杂志。放疗的贡献度和手术、化疗比较的话,手术仍然是第一名,是49%,放疗是40%,化疗、其他治疗是11%,它出处是欧洲《放疗》杂志。这是2014年的世界癌症报告,WHO的一个文章,它警告全球面临癌症大爆发,中国的状况是最令人担忧的。那么2012年全球患病最大的三大癌症是肺、乳腺和大肠。死亡率最高的也是肺癌,另外是肝癌和胃癌。中国2012年的发病率几乎占全球的一半,那么我们看看中国的发病率和世界肿瘤发病的比较,那么我们可以看到,有这三种肿瘤中国超过了世界患病的50%以上,比如说食管癌高达60%,胃癌52%,肝癌是51.2%,肺癌作为中国并不是一个工业非常发达的国家,我们占到了几乎是一半。我们再看肿瘤治疗的疗效,这也是美国的一个资料,从1975年到2008年,美国的五年肿瘤的生存率提高了多少呢?提高得比较高的是结直肠癌和乳腺癌,现在我们检查一个乳腺癌,再过五年,它要比肝癌和一个胰腺癌相对比较早的还要简单得多,治疗效果最差的我们可以看到,仍然是肺癌,仅有4.6%五年生存率的提高。为什么我们说效果不是很明显?我们先看肿瘤外科。

  为什么外科需要多学科的治疗?我们看一把刀会什么情况呢?这是美国的文章,我觉得非常有趣,它是统计病人在围手术期,在手术一个月之内就死亡的病人,中国的情况,手术开刀死了,第一个反应是去闹,西方人员要尸检,外科医生认为我切得很干净,真正尸检的时候病理有残留的几率是多少呢?35%,外国大夫认为我一刀切得很干净,其实还有1/3是残留的。这时候我们对外科大夫根治性手术是一个挑战。同样作为外科来说,今年发的一篇文章,对低度恶性的前列腺癌,我们看一下我们给他做手术和做主动观测,我们可以看到,我们看到过主动观测,它的死亡率要比做了根治性切除性前列腺手术还要好得多,我们可以看到这个曲线。说到外科的挑战,我们同样我们放疗也是一样,我们放疗发展非常快,不管是我们的设备也好,我们的技术也好,但是同时来说,我们的放疗费用发展得更快,我是1983年本科毕业,1983年到现在三十年过去了,我们的放疗费能几十倍地翻番提高,但是总的来说很多肿瘤的疗效仍然是不理想。这个照片可以看到我们现在的加速器动不动就几千万,买一个进口的设备,这个鼻咽癌的照片不是我们的CT拍出来的,是什么呢?是我们的CT上带的加速器拍的照片,你很难想象这么清楚的照片,我们能够看到,这是鼻咽的肿瘤。

  同样,我们再看一下,这个是美国肿瘤年会的报道,作为一些低度恶性的前列腺癌,我们一组做放疗,一组做观察等待,你们看20年的存活率OS,我们不做治疗的还有27%,这个只有23%,15年以后也是没有差别。为什么会出现手术、放疗、化疗这些问题呢?我想还是一个个体化可能起很大的作用。同样,我们肿瘤内科的挑战,我们知道化疗已经进入了一个平台,目前没有说哪种药对肺癌,对四期肺癌比那一种药要好很多,有统计学差别,恐怕你找不到,我也找不到。肿瘤内分泌治疗,其实我们乳腺癌、前列腺癌治疗也已经进入了瓶颈,我们都知道靶向治疗,TKI,这是2000年被(新西兰)评价为肿瘤治疗的两大革命性贡献之一,它的问题是什么呢?突变性的四期的腺癌,它的TKI治疗和化疗相比,它对PSI有改善,但是OS没有任何改善,另外基因的突变,ALK基因和ROSI基因的突变只有5%和1%,百分之百有效的话,它的临床疗效也仅仅是5%和1%的关系。我们大家知道胰腺癌是治疗很窘迫的一个肿瘤。PFS2007年加速通过了审批,通过审批什么呢?把特罗凯和(腱子)联合作为胰腺癌的一个有效的手段。为什么呢?你看这个指标都是非常好的,OS0.638,PFS最好,0.004,但是我们看这个绝对值是多少呢?从3.75个月到3.55个月只提高了PFS0.2个月,6天,多花几十万,多受很多罪,这就是刚才几个老师讲到的情况,所以我们说统计学的意义不等于绝对差异,这个会议不是一个数字游戏,我们不能单单依靠一个P值去指导我们治疗的,这个药物、这个手段有效还是没效。同样,是不是我治疗的时间越长就越好,到去年年底在美国放疗年会公布的一个数字,我对中度恶性的前列腺癌,我一个是在放疗以前八周的内分泌治疗,那一组是给他28周的内分泌治疗,我们看看是不是28周比8周的就好呢?同步给他放疗,我们看到结果以后我们会很吃惊,8周和28周相比,28周没有有任何的临床的获益,唯一有差别的是二级以上的不良事件,我们长期用内分泌治疗以后,只有它的毒副作用。

  《自然》杂志上有一篇文章可以引起我们临床大夫的深思,这个文章的封面什么意思呢?对一个晚期肿瘤患者来说无非是赶尽杀绝还是和平共处?晚期的患者我们不能治愈的时候,我们的人力、物力、财力或者患者身心遭到很大的痛苦的时候,而你达不到根治的时候,他们建议什么呢?做一个修修剪剪,带瘤生存,现在很多都是带瘤生存,高血压、心脏病,人和病和平相处,这对晚期患者恐怕也是一个理念。说到家是一个个体化的问题,怎么解决个体化?为何需要个体化?第一个,我们要解决,通过个体化解决肿瘤的过度诊断问题,过度诊断有三大恶果,第一个焦虑,说这个病人诊断肺癌,最后又不是了,在一个月之间很大的焦虑。第二个是治疗的痛苦,第三个是治疗的费用。我们现在说甲状腺,我们到一个地方做B超,有一个肿瘤的东西,我们不好说,可能有问题,所以大家很焦虑,焦虑以后最后开刀吧,开刀以后,我们的统计大概90%以上都是良性的,留了一个很大的疤,一些早期的前列腺癌,比如病人七十多岁,可能到最后病人死亡以后也不会引起任何问题,早期把它发现以后我们就要给他治疗,甚至过度治疗,病人没有好日子过,最后是肿瘤非肿瘤原因死亡的。过度诊断有很多问题,另外过度治疗的问题也是一个很突出的。这是新西兰发表的一篇文章,是对前列腺癌,通过筛查以后的过度诊断问题,因为对有些肿瘤来说,通过前列腺癌的PIC检查并没有提高他的生存时间。

  关于过度治疗,美国AACR在2012年的一个报道,这是他们非常好的,一个经典的一篇报道,他对1807名癌症患者,这1807名是临床大夫认为我治愈的,随访了七年,在七年期间有776名患者死了,但是很巧合,有一半是死于癌症,那一半是死于其他因素,什么因素呢?70%是死于心血管,15%死于呼吸道,16%死于其他疾病。这个文章,这个结果出来以后,给美国医生一个很大的震动,这就引发了肿瘤的规范化治疗和个体化治疗的问题,我们肿瘤要治疗,还要预防和积极地治疗我导致的一些并发症的问题。我们也在争论,我们说对放射科来说,我们喜欢跟着美国走,追求高的剂量,达到高的疗效。去年美国放疗学会又把60个GY剂量和加高到74GY的剂量的比较,发现什么呢?高的剂量带来更差的效果,除了远处转移,没有统计学以外,高剂量的这一组都是坏的,一些不良事件以及病人的死亡也是有问题的。同样我们现在的放疗我们把趋势做得大一点好呢?还是小一点好?是做预防野照剂好呢?还是累及野照射好呢?这是我们当年的一篇文章,发现做累及野照射,我不去做扩大的预防照射,所有的结果都是我小的照野的时候是好的,我们的工作也修改了美国放疗学会和美国国家的治疗指南。

  同样的,我们现在对头颈肿瘤,我们都喜欢把放疗、化疗、分子靶向加在一起,希望达到一加一加一大于等于三这么一个结果。但是实际上什么结果呢?这是美国的一个RTOG,我们把放疗、化疗和放疗化疗加靶向去比较的时候,发现我们加了靶向以后并没有达到好的效果。同样,我们的前列腺癌,我们很多肿瘤大夫喜欢做粒子植入,做微创,我们看看美国放疗杂志的结果是什么?我们做粒子植入,所谓这种高端的科技和常规的体外照射,P值是01.02,新的放射技术不见得都好。同样我们说质子,这么多年以后大家一直是饱受争议的,去年美国放疗年会把质子治疗前列腺癌,把它剔除我们常规的治疗手段里面去了,这也是对我们盲目地追求新设备、新技术,而放弃了临床传统的经验和传统的技术,这显然也是对我们的一个提醒。我说肿瘤的传统治疗现在可不可以这么说,就是一个失明的人在领着一个失明的人过马路一样,在摸索,在探索,我们需要,肿瘤治疗需要规范化,也需要个体化,刚才我们钟老师和樊院士都讲到这个问题,我们说是根据疾病的个体化,而不是根据医生的个体化,如果根据医生的个体化的话就要出问题了,所以我们不能犯盲人摸象的错误。

  最后我要说一个如何个体化,肿瘤的发生与个体化治疗是一个非常复杂的一个过程,我们现在的肿瘤的个体化是临床医生提出来的,是在结构改变的时候,医生提出来的,而实际上在个体化的前面有很多迁移,从基因水平、从肿瘤的细胞水平、从功能水平已经出问题了,这都是我们需要的,所以肿瘤的个体化不是我们医生单独能完成的,我们需要临床,需要转换医学、需要基础研究的一些帮忙。为什么肿瘤效果这么差?我们说一个突出的原因就是抑制性的问题,这里面有肿瘤间的抑制性,有肿瘤内的抑制性,有分子间和分子内的抑制性。所以这就导致了我们当今肿瘤这么困难的一个原因。除了肿瘤的分子遗传学以外,我们说表观遗传学同样,肿瘤细胞都一样,假定支配肿瘤的鞭子,血管不一样,生物学行为也是不一样的,所以我们的肿瘤治疗模式我们说有三个阶段,第一个是经验医学,第二个是循证医学,我们循证医学就要追求标准化的问题,最高的境界,据目前来说是个体医学,个体医学追求的是优化,我要把疗效优化到最高,把损伤优化到最小,个体化医学其实不是一个新的概念,Willian在1892年提出,原话说,假如个体之间没有不同,医学就仅仅是科学,而不是艺术。我们中医可以说它辨证施治应当是最好的个体化医学的理念。个体化医学我们需要很多一些因素的集合,有生物的、有物理的、有分子的、有病理的,等等等等。肿瘤治疗的方向是什么?2013年的时候,有一篇文章上把肿瘤免疫治疗写为第一名,免疫治疗和放疗的结合、和化疗的结合,也是我们追求的目标之一,我们也做了很多这方面的工作。

  关于肿瘤个体化治疗策略怎么定?这个病人来了,我要给他做一个个体化治疗的策略,靠什么?他是要靠循证医学,靠三个传统因素前提下,我们要再加一个新型的因素,包括影像学组学,为什么?我们当今靠单一的影像、靠CT、靠一个MR是不够的。第二靠西医学组学,第三要靠基因和表型,另外东西方的肿瘤患者是有差异的,刚才樊老师讲过了,肝癌,美国的肝癌酒精肝是主要问题,中国的肝癌乙肝是主要问题,所以我们也很难说把美国的治疗肝癌的那些技术去治疗中国的肝癌,这是我们要考虑的,另外东西方在流行病学、在发病特征、在临床疗效、在治疗耐受等方面都有很大的不同,所以我们不能照搬,我们就需要提倡一个个体化的问题。这个照片是(英格兰)2012年发表的文章,就揭示了肿瘤的原发灶和它不同部的转移灶,拿出来以后我去测它的基因,会发现什么呢?完全是不一样的,这就是给我们临床的治疗带来很大困难。我们现在靠基因水平去主导治疗是一个方向,现在的结果是怎么样呢?我们看看2013年美国肿瘤年会的结果,它根据基因的检测的情况指导我们临床的化疗用药,看结果是什么呢?我们看一下这个研究组的结果还没有对照组好呢,这就是当今的基因治疗,这就是一个问题,同样去年年底的世界分子大会同样,我们现在靠分子、靠基因水平指导我们选择化疗药,结果是什么呢?是有害获益,目前来说还不成熟的。我们真正地提高放疗疗效的难点在于什么呢?在于肿瘤生物的个体化,我们要把这个肿瘤的(亚靶区)找出来,而且个体化的施治,这是我们需要做的。所以当今肿瘤治疗,我们在美国的肿瘤年会提出来三个,一个是Hope,一个guide,一个heal,特别强调对那些临床疗效我们很难取得进展的时候,我们再提高这些病人的生存质量,那是更重要的。

  所以肿瘤治疗手段和进展做一个简单的回顾和总述,前面四个手段是经典的,手术、放疗、化疗、内分泌治疗,这是没得说的。这是2000年开始的靶向治疗,这是2010年开始的肿瘤的免疫治疗,其他的我说我们的中医中药现在非常好,我们做过一些四期临床,关于养正消积,现在正在做的三期的随机双盲的研究。这是我们在2001年开始做的一个四期的研究,这是我们在生存质量的评分上,在中医证候的评分上,当然是我们和上海、北京的一些搞中医的专家一起做的工作,包括临床缓解率、临床获益率都是非常不错的。

  我做这个幻灯片,我作一个总结,我说肿瘤治疗未来一切皆有可能。谁说的呢?不是我说的,是(克拉斯)他的三定律,我们现在一步一步规范,成也规范,败也规范。我们离不开指南,成也指南,败也指南,我们既要在新的理论指导下制订个体化的治疗的策略,这样我们才能够创新发展,谢谢大家。

  詹启敏:谢谢于金明院士关于肿瘤治疗新进展的精彩报告,他在报告中讲到了肿瘤的治疗现在面临着非常严峻的挑战,尽管取得了一些进展,但是从总体来讲,还是有许多问题,包括现在的个体化治疗,以及其他一些概念,所以这里一个非常重要的一个信息,对于晚期肿瘤的治疗人们现在还处在一个探索阶段,所以中医中药对于晚期肿瘤治疗应该是很有前途的。刚才代明院士讲我到了,肿瘤这样的病恐怕不能光治肿瘤,应该是治疗带有肿瘤的病人,所以这些报告给我们带来很好的启示,下面请陈灏珠院士来主持,谢谢。