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从SARS到H7N9禽流感--教训、经验与未来

中国工程院钟南山院士
中国工程院钟南山院士

   各位同道、各位老师、各位领导,我为什么说各位老师呢?因为今天是第十届国际络病学大会,我是以小学生的精神来学习的,同时我是刚才,樊院士讲,我应该算是以5110的精神来学习,为什么呢?5110,为什么我要以岭呢?因为我好几年一直在吃参松养心胶囊,我昨天晚上吃饭的时候忘记吃了,赶紧叫我的助手来,再吃三粒参松养心胶囊,结合其他的治疗,我的心跳是不快、不慢、不乱,当然不停了。这个题目跟刚才刘院士讲的稍稍有点不同,既然给我提出了要求,我是要在中医药络病学的会议上发言,我也试试看,学习学习,所以我是从SARS到H7N9中药治疗的启发的一个提法。这个是我在11年前遇到的第一个病人,这个病人大家知道,我不详细讲的,经过抗生素无效以后到了我们研究所,最后给他诊断为SARS,冠状病毒引起的急性呼吸窘迫综合征。这十多年一直不安定,SARS的流行,禽流感2003到2005年的一个流行,完了以后2009大家都知道H1N1的大流行,到2013,去年的3月份开始,从上海就是散发型的H7N9,去年是135个发病,34个死亡。在这个期间,SARS阴魂不散,在中东出现,它的病死率非常高,超过50%。


  人感染H7N9禽流感的总体情况,前两天的计算,整个在中国已经有349个得病,最近又增加了一两个、两三个,死亡的人数是106,换句话说病死率是30%,说明这个病情还是比较重。当然我们发现的病人一般都是中晚期。我就很简单地讲一讲,当时我们通过卫生部对130几例里的111例进行了临床分析,就它的临床症状来说,主要是发热,咳嗽百分之百,跟SARS不一样,而且有50%以上,60%出现了气促,气促就说明气急了,有这个情况。那么有肺炎的差不多百分之百,重症的,有休克的差不多接近1/3了。用药的情况是这样。

  这里这些病人,从单项分析一般是年长的超过60或者65岁的得ARDS的比较多。一边是有ARDS的一组,一边是没有ARDS的一组。年长的得ARDS就是急性呼吸综合征的比较多。有基础病的,今年也是这样,淋巴计数比较低的比较严重。肝功能还有就是XK,都是比较危险的因素。很重要的一个就是,从出现症状到抗病毒开始的治疗的时间很关键,要是出现症状开始抗病毒的治疗小于三天的话,它发生为重症的呼吸衰竭的机率会比没有呼吸衰竭的人少。所以这个整个来说去年的,这个病情比较快的,从接触禽类,90%接触禽类,特别是市场的禽类,平均五天发病,发病两天以后,七天就医,十天就要住院,住院以后一般过两天就会出现呼吸衰竭。往往是七天以后才进行抗病毒的治疗,所以我们的治疗是比较推迟的,实验室的确诊也比较难,这是以前。但是今年以来也好不了多少,因为在基层得病的比较多。因为在北方比较少,在南方比较多,所以早发现早诊断是非常关键,凡是发现有发烧、流感样症状,像肺炎,特别要注意一下他有没有流行病史,要是在疫区有这个情况,比如说接触过禽等等这些的话就毫不犹豫就早点用上抗病毒的药,这个来说现在已经认为是比较肯定了。前天我们开过WHO的电话会议,他们对这个也是觉得很肯定,特别是在有过这个病的地区,因为很多流感都有效,所以用上比不用好。所以这样的话,是给他检查分泌物来证实或者是排除。假如他没有这个病史的话,要对症治疗或者抗生素治疗,但是假如48小时有效就继续治疗,要是没有效的话也要关心这个问题,要注意进行分离。实际上现在在广东还是有一些,最后证实他还是一个H7N9。特别是在有这个病的地区,假如说患者有肺炎,白细胞也降低,同时也有基础病的话,这个时候不管他检测怎么样,毫不犹豫就用上抗病毒的药,现在是当前这个政策看起来是起到了一定的效果。
 
  现在我想说一说,这个是我在11年前,当时SARS发生两个月以后提出的一个设想,因为病人的规律有点不太一样,不管是SARS、H5N1、H1N1、H7N9,这些都有重症的病人,一个是病毒进到体内出现复制,复制的时候这个时候会发烧,对机体有影响。这个看起来不是一个单纯的复制过程对机体的影响,往往病毒对靶细胞引起的一些激发,使得靶细胞,单核细胞、聚合细胞、淋巴细胞不断产生很多细胞因子,这个细胞因子大量释放可以造成一个对机体,正常机体造成损害,所以我们叫它免疫偏移。再来就是免疫缺陷,以后就继发感染,这个病人越来越重。所以在这个问题上我也学习了一下,这个是吴以岭院士给我的一个。《伤寒杂病论》里面张仲景谈到一个是太阳病,一个是阳明病,一个是三阴病,整个过程有点像,一开始是所谓的太阳病就是发热,发冷这一套,但是还比较表,开始进里的话是阳明病,就是高热、恶寒、便秘等等,再往下就是三阴病,休克、四肢冰冷、脉弱等等这些,我觉得是有它共性的地方。我不讲详细的分子生物学了,我从病理生理的角度,实际上我发现重症的流感,特别是在座的很多是大夫,你碰到重症的流感病人应该考虑两个方面,第一个方面是病毒出现了大量复制,这个复制的结果本身的复制可以造成组织的损伤,这个问题最近在我们,我因为在今年以来,大部分就是我们诊治一些病人,我相当长一段时间是在ICU,所以有一些体会。像这个病人,阳江一个病人65岁,不详细讲了,这个有几个特点,一个是我们看,这个咽拭子以前是金标准,查一查有没有阳性,实际上咽拭子现在是不行了,大家看一看,咽拭子检验出来,开始12月18号是阳性,以后都变成阴性了,但是实际上用纤支镜或是咳出来的痰还是阳性,深部痰还是阳性,差不多托持十四五天,这是一个特点。另外,我们用了奥斯他韦、帕拉米韦、扎拉米韦,用药时间要相对比较长。第二个病人虽然是39岁,后来还是没有治活,这个病人在我们这儿抢救了三十几天,但是我们最后发现他有一个致命的基础病,有一个肿瘤,所以他的情况也是这样,在咽拭子时间很长,完了以后到这儿就没有了,但是在下呼吸道还是强阳性,而对一些常规剂量,所谓高剂量的治疗不太行,有些不太行,所以我们昨天在WHO讨论是不是可以用三倍剂量,有这个想法。第三个是番禺一个酒楼的,他来了以后重还是比较重,但是咽拭子第一天阳性,以后就阴性了,但是下呼吸道吐出来的痰持续时间非常长,也是差不多十天,还是阳性,所以我们在治疗的时候要注意这个问题。最近我们的研究发现,H7N9一个是病毒阳性,呈阳性的时间比较长,一般10到14天,跟我们想的不太一样,个别的超过30天;第二个下呼吸道病毒的检测阳性率比较高,这个也是值得非常注意,所以我们取痰,应该把深部的痰取出来,而不是光看他的,但要能咳出痰当然更好;第三个很重要的发现就是病毒载量跟病情的严重程度相关很明显。我再举几个例子,这第一个病人,我们遇到的,我们做他的病毒载量,你看经过一段时间治疗以后慢慢下降,病人临床评分有两个,一个是(英文)评分,一个是氧合指数,我现在就用一个氧合指数,大家看这个氧合指数是逐渐逐渐改变的。这个是一个病人,它的病毒的载量始终还是很高的,这个病人的氧和指数还是不断下降,最后这个病人死亡,当然这个病人有很严重的基础病。这两个规律也是一样的,是一个相反的一个关系,就是病毒载量越下降,病情越好转,所以我们找出一个非常重要的规律,就是病毒的载量跟病情的严重性相关很密切。所以这个是问题的一个方面。

  问题的另外一个方面是什么?就是我刚才讲的病毒可以作用于一些靶细胞,靶细胞的过度的释放产生大量细胞因子,就产生了异常的免疫炎症,身体就像是一个自杀反应,更进一步加重肺组织细胞的损伤,这也是有根据的。像我们早年发现SARS的患者,血里头细胞因子增高得很明显,不详细讲。在IP-10,在早期、在基期、在恢复期、在死亡期差别是很大的,而跟淋巴细胞的计数正好是相反的,在基期的时候淋巴细胞就很低,还有其他的指标,这是SARS。

  对于人类的H5N1的话,也是这样的情况,在基期,假如这个人会发展为致命性的呼吸衰竭的话,他的细胞因子在血里非常高,它比非致命的高很多。另外就是像在现在的H7N9患者的细胞,血浆细胞因子也是同样的规律,很重的病人大家看看这里头,很高,像IP-10这些细胞因子非常高,这么严重的细胞因子在体内,本来是一个调节体内的作用,结果就起了破坏作用,所以它失衡,这个是中医的角度,非常重要的一个看法,如何解决失衡问题?所以我们治疗里面的启示,抗病毒极为重要,要早期、要足量全疗程,昨天我讲了一下我们中国代表的意见,特别是对于年长的患者,基础疾病比较多的患者和特别是有高细胞因子血症的患者,更要注意调节他的免疫功能。所以围绕这么两个机制来看,我们治疗应该着手在什么地方?一个是抗病毒,对的,一个就是免疫调节,既然产生了这个的话,我们有什么办法?免疫调节让它调节到反应不高不低、不严重,这样的话就好。这个我想从中医的角度都有很大的活动的空间。
 
  第三个拮抗剂,我们努力了十年,包括医科院各方面,现在找到了一些,但是到目前还不是很成功,找到了为什么一下能激发这些靶细胞释放大量细胞因子,不知道,所以找到了一些所谓的途径。找到一些拮抗剂,包括氯喹,像这个抑制剂等等,但是需要时间应用于临床,这方面中药有什么办法不知道。

  今天给我这个题目我就好好思考一下应该怎么结合到中医的角度。我们知道中医很重要的,特别是以岭,我当时欣赏他的一个看法,很重视这个转化医学,特别是中医都要非常重视现代医学的转化医学的问题,我们知道转化医学一般的理解就是从基础到临床,这个是常规,但是实际上从中医的角度更多应该考虑,从我们几千年的经验医学发展到循证医学,有了循证医学的基础再回到基础,以后发展它再进入临床,这个在这几年我们发展得非常快,非常好。当然我们不排除有一些中医的经验医学,我们可以直接从经验到基础,做一些基础的研究。所以从这几个方面我们都举一些例子,我自己的体会,在抗流感的领域。

  第一个,我们上市的抗流感的药物,一个是M2离子通道抑制剂,现在对H7N9用处不大了,另外一个是神经氨酸酶的抑制剂,它实际上就是病毒复制出来后,有一个受体粘在细胞上,神经氨酸酶能够使粘着的细胞脱落出来,继续到别的地方复制。假如我们有一个抑制剂能让它不粘、不脱落出来,它就不能再复制了,现在最有代表性的神经氨酸酶抑制剂是奥司他韦(达菲),这个奥司他韦实际上是天然底物的分子机构,通过神经氨酸酶催化中心的空间结构、药物化学等合理的药物设计设计而成,是典型的西方从基础到临床的药物,后来在中国2012年推出,这个药物后来衍生出一些其他的结构,包括扎那米韦等等,这个我不详细讲,用奥司他韦我们确实抢救了一些非常重的病人,像这个病人H1N1从汕头转来,他来了以后,十四天按照一般常规应该没有病毒了,但是我们发现他还是有H1N1的病毒,所以我们继续给他用双倍剂量的奥司他韦,这个23岁的孕妇最后母子都抢救成功。

  我们回到奥斯他韦,它初次合成的时候用奎宁酸合成,一个是量少,另外一个含有有毒的叠氮化合物,所以产量很低。后来有化学家发现,可以采用莽草酸作为原料,结果就成功了,产量高,不涉及叠氮化合物。这个就给了我们启发,因为莽草酸在八角茴香里头很多,所以现在是从八角茴香里提取莽草酸,再从莽草酸里提取奥斯他韦,供应全世界,这个是非常重要的一个途径,就是我们有效的化药能不能在中药成分里发现,奥斯他韦的发现是来自经典的结构化学,但是以莽草酸为原料的能够明显提高奥斯他韦的合成产量。莽草酸在八角茴香和八角里含量非常丰富,所以这个给我们一个非常重要的启发,研究中医里头我们能不能从中药的植物里头寻找具有成药前景的化合物,这是我们研究中医药的其中一个途径,这是第一,从基础到临床的例子。
 
  第二个就是所谓的从经验医学到基础,我们也研究了一下,因为板蓝根现在在全国是几十亿的销售量。板蓝根到现在为止我还没有发现它有一个很好的循证医学的依据,我们现在也是从两条路找,经验医学有效吗?我们做了一些板蓝根的研究,做了全程的研究,包括水洗脱的,乙醇洗脱的,我们找出了三个成分,一个是活性糖肽,一个是木脂素,一个是吲哚,这个我不详细讲,我们发现板蓝根哪怕是一个单药,但是它的作用是多靶点,首先一个糖肽有一定的抗病毒的作用,从血凝素的研究发现,它对流感病毒的血凝素有抑制作用,这个我不讲,这个是第一个成分。第二个成分,吲哚类,它不能抗病毒,但是它有一个好处,能够防止病毒进入细胞内,这个我估计中药里头就比较重视这个问题,我们不能抗病毒,但是我预防它别进来,这是第二。第三个是木脂素,我们做研究发现,木脂素能够预防这个病毒复制的,跑到核里边,这个核蛋白必须要从核蛋白跑出来,以后才能复制,但是木脂素能够预防核蛋白从核内跑到核外,它有这个作用,而且用的时间越早它的作用越强。所以我们这个结果,这个也是,这个做了小鼠的实验也发现是这样,我们把木脂素把它提取出来,浓度越高效果越好。所以这个给我们一个感觉是什么?就是中药哪怕是一个单方,但是它往往是多靶点,不能像西药那样考虑中药的作用。

  第三个就是我讲的这个是我们现在最需要常用的,也就是说以岭咱们做得比较多的,我非常欣赏他这个做的,敢于把现在市面上认为很好的药,敢于交到我们的临床医生,作一个严格的循证医学实验,看看它到底是不是有效,循证医学研究有效,站得住脚,再回来做研究基础,这个我很赞赏,最早SARS的时候,我跟刘宝文教授要了资料,我看写着早中晚期,有点像张仲景的《伤寒杂病论》,我不详细讲。有几个指标,一个就是中医跟西医结合起来治疗,这个是血氧饱和度正常的时间,跟单纯西医治疗相比是有它的优势,另外它减少疲劳也是有一定的优势。第三个是中西医结合治疗,使得肺的阴影的消散有一定优势,这个文章我不知道后来有没有发表,没太注意,刘教授这个给我启发。这个当时是有这么一个结论。但是到了H1N1有两个很重要的研究对我们是非常有帮助的,一个就是从以岭这边的,作为肺来说,从清瘟解毒、宣肺泄热的角度来说,银翘散加麻杏石甘汤再加两个单方,一个是红景天,补的,一个是大黄,泄的,结合起来是不是很有效?当然这个大家非常熟悉,发表在《Chin Med J》上,这个成分大家非常熟悉,这个结果是症状的减轻比例和时间的比例,只有跟奥斯他韦是近似的,病毒的载量的减少,这个成为阴性,和时间也是有抑制的,而且对高热的病人可能比奥斯他韦效果更好一些,所以结论起码说明跟奥斯他韦有一定的可比性,在一定程度取代,当然要在早期使用。
 
  我们在2007年做了一些实验室的研究,就发现这个和利巴韦林来对比治疗H3N2,凡是它早期用,在感染前1小时、感染前24小时,它的预防的效果比利巴韦林好得多得多,但是已经感染以后再使用就差一些,结果是这样的。

  不管是对它的死亡率,低剂量和中剂量的都对减少死亡率有帮助,对平均存活时间的延长有帮助,跟利巴韦林很像。所以有基础的研究,有临床的研究。连花清瘟胶囊对两方面的研究都有很大的成绩,想搞清这些古方的机制是很不容易的。当然还有一个,就是王辰院士的一篇,这篇是一个临床,纯粹临床观察,这是2011年发表在《Ann Intern Med》上,他是奥斯他韦和中国的中医麻杏石甘加连翘散,和连花清瘟有点不一样,但基本的公式是一样的。我简单说一说发热的情况,这个是空白组,其他几个组要么就用奥斯他韦,要么就用连花清瘟,要么同时用,看起来都有明显的降低,单纯用连花清瘟,都有这个效果,所以我的看法就是我们中医的研究,应该从这几个方面来研究,从单方来考虑,经验医学到基础医学,在单方我觉得可以多考虑考虑,复方就比较难了,这个已经有很多好的经验,大家知道这个是青蒿,这个是全世界所有的抗疟治疗一定要有青蒿的成分,比如蒿甲醚、青蒿琥酯,这个是非常有效的,所以屠呦呦获得美国拉斯克大奖,差点没得到诺贝尔奖。比如说像单方的砒霜我们知道,砒霜原来是哈医大做的,后来王振义他们接着往下做,发现治疗急性髓系白血病,采用砒霜三氧化二砷,发现染色体15和17的一个转合体,里头有一个受体,这个受体是这个受体,其中有一个部分是维甲酸,一个是PML,受体上头有一个受体叫小泛素相关修饰蛋白质,结果就发现中药的砒霜能够直接作用在这个受体,两个一块用的话,结果很奇迹地使得我们的APL非常危重的白血病能够在五年的存活率能够达到95%,所以这是一个很了不起的研究。

  最近我们在实验室正在进行一个对,我们知道对肺动脉高压西医没有什么办法,但是我们发现丹参,特别是提出丹参酮IIA有一定的帮助,我们做一些基础研究发现,它能结合钙离子通道。我们把它利用在临床,做了八例都有明显的降压的作用。发现可以做一个选择,这给我们一个很大的鼓舞,这也是单方。所以我的看法,一定要经过循证医学的检验,单纯靠经验医学有时候会走弯路,有时候会浪费时间,单方、复方,特别是复方,就像刚才连花清瘟胶囊那样做法,单方最好也是这样,所以现在不管再困难,我们都对板蓝根进行一个很严格的双盲,第三方设盲与资料处理,现在进展得比较慢,但是我们必须要做到,将近二十几年我们没有找到一篇有循证医学的效果。
 
  所以我学习以后有一个体会,我们知道西医是针对病人的病来治疗,中医往往是患病的人来治疗,西医往往非常明确,什么病什么地方不好就针对这个病灶,中医刚才所讲,恢复机体的平衡,西医是比较重视化学合成药用的是什么就是什么,这有它很大的优越性,但是中医的复方制剂往往是多靶点,大家知道西医是演绎分析,是什么病、什么问题,甚至什么基因的异常就针对它,但是中医是一个多层化学成分,多个靶点,直接和间接作用,是综合分析。我的看法,我们生物学医学模式的转化,要成为生物、心理、社会医学的模式,实际上这个是回归以及跟中医走向同样的领域,不同的路走向同样,条条大路通罗马,我们是整体的观点,天人的效应。西医的预测性、预防性、个性性、参与性,实际上这四个方向当前要做的,当然现在医改对现在医院的体制对这个方向是不利的,但是我们必须要这么做,预防性、预测性意味着什么?上工治未病,个体性、参与性就是辨证论治,所以我想将来中医跟西医有一个更好的结合。

  我就向大家讲点我自己的学习心得,感谢下头这些同事,谢谢大家。